Malgré une prise en charge multimodale, le glioblastoma (GBM) reste une tumeur cérébrale agressive de très mauvais pronostic, en raison notamment de la barrière hémato-encéphalique, de l'hétérogénéité tumorale et d'une délivrance intracellulaire insuffisante des agents thérapeutiques. Le GBM, qui touche principalement l'adulte (âge médian ~65 ans) avec une incidence de 3-4/100 000 habitants, présente un phénotype mésenchymateux caractérisé par une surexpression de la vimentine, en faisant une cible de choix pour des peptides dérivés du cytosquelette. Dans cette étude, nous avons développé et caractérisé des nanocapsules lipidiques (LNCs) fonctionnalisées avec trois peptides pénétrants (CPPs) aux propriétés complémentaires: TAT (ciblage nucléaire), VIM (dérivé de la vimentine) et NFL (dérivé de la chaîne légère des neurofilaments, affinité pour les microtubules). L'internalisation, la localisation subcellulaire et la biocompatibilité des peptides seuls et couplés aux LNCs ont été évaluées sur la lignée F98 de GBM de rat. Les trois peptides présentent une internalisation concentration-dépendante sans cytotoxicité significative ni perturbation du cycle cellulaire, mais avec des profils de localisation distincts: TAT s'accumule préférentiellement dans le noyau, VIM présente une double localisation cyto-nucléaire, tandis que NFL colocalise spécifiquement avec les microtubules sans signal nucléaire. Les LNCs (50–100 nm, faible indice de polydispersité, potentiel zêta stable) ont été formulées avec succès. La fonctionnalisation simple ou double n'altère pas la stabilité des nanoparticules. La double fonctionnalisation TAT/NFL combine une internalisation rapide, un ancrage au cytosquelette et un potentiel d'adressage nucléaire. Bien que les analyses par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) aient révélé une adsorption physique réversible plutôt qu'une liaison covalente stable, le concept de ciblage séquentiel cytosolique puis nucléaire utilisant des LNCs décorées de CPPs est validé. Ce travail constitue une preuve de concept pour une stratégie de ciblage actif à deux étages exploitant le transport naturel via le cytosquelette.
